作者简介:丰有吉(1952-),男,浙江金华人,复旦大学附属妇产科医院教授,硕士,博士生导师,从事妇科肿瘤基础与临床研究.
[color=blue][size=6]子宫颈上皮内瘤变[/size][/color]
丰有吉(复旦大学附属妇产科医院,上海200011)
关键词:宫颈上皮内瘤样病变/诊断;宫颈上皮内瘤样病变/治疗
中图分类号:R737.33　　文献标识码:A　　文章编号:1001-1692(2003)03-0169-03　
　[color=purple][size=4]子宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN)是与子宫颈浸润癌相关的一组癌前病变,能反映子宫颈癌发生发展中的连续过程。CIN的病理特点是局限于子宫颈鳞状上皮层的瘤变,包括细胞排列异常及核异常。细胞DNA倍体及中心体复制研究发现,随着CIN病变程度加重,细胞DNA非整倍体和中心体复制增加。随着分子生物学发展和临床研究的深入,发现CIN并非是简单的病理生理学发展过程,而是具有两种不同的生物学行为。其一是由病毒引起的病变,常自然消退,很少发展为浸润癌;另一种是多因素(包括病毒)诱发的病变,具有癌变潜能,可能发展为浸润癌。
1　ClN分级子宫颈上皮内瘤变分三级: 级:细胞轻度不典型增生。上皮下1/3层细胞核增大,核质比例略增大,核染色稍加深,核分裂相少,细胞极性保存。 级:细胞中度不典型增生。上皮下2/3层细胞核明显增大,核质比例增大,核深染,核分裂相较多,细胞数量明显增多,细胞极性尚存。 级:细胞重度不典型增生,现在分类也包括原位癌。病变细胞几乎占据上皮全层,细胞核异常增大,核质比例显著增大,核形不规则,染色较深,核分裂相增多,细胞拥挤,排列紊乱,无极性。1988年美国国立癌症研究所(NationalCancerInstitute,NCI)在Bethesda提出了BethesdaSys-tem,即子宫颈鳞状上皮内瘤变分为三类:非典型性鳞状上皮(atypicalsquamouscells,ASC)、轻度鳞状上皮内瘤变(low-gradesquamousintraepithelialle-sions,LSILs)和重度鳞状上皮内瘤变(high-gradesquamousintraepitheliallesions,HSILs)。LSILs相当于CIN ,极少发展为浸润癌;HSILs则相当于CIN 和 ,可能发展为浸润癌。
2　CIN病因研究流行病学研究发现CIN与性生活紊乱、吸烟密切相关。其他的危险因素包括性生活过早(<16岁)、性传播疾病(尤其是HPV感染)、经济状况低下、口服避孕药和免疫抑制。目前研究较多的是HPV感染和CIN之间的关系。子宫颈组织学的特殊性是子宫颈上皮内瘤变的病理生理学基础。
2.1　HPV感染　80%～90%的CIN有HPV感染。早期HPV感染时,病变的子宫颈上皮变成典型的挖空细胞(koilocystosis)。在这些细胞中可见大量的HPV-DNA和病毒壳抗原(capsidantigen)。HPV不适应在未成熟的细胞中生长,因此随着CIN病变严重,HPV的复制减少,病毒壳抗原消失。但具有转录活性的HPV-DNA片段可整合到宿主细胞,导致宿主细胞的恶性转化。HPV感染多不能持久,常自然被抑制或消失。许多HPV感染的妇女并无临床症状。临床上可见许多CIN(轻度子宫颈鳞状上皮内瘤变)自然消退。当HPV感染持久存在时,在一些其他因素(如吸烟、使用避孕药、性传播疾病等)作用下,可诱发CIN。CIN 主要与HPV亚型6、11、31和35有关,CIN 和 主要与HPV16、18和33有关。目前已知HPV6、11、42、43、44属低危型,一般不诱发癌变。HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56或58属高危型,可诱发癌变。高危型HPV亚型产生两种癌蛋白(oncopro-tein):E6和E7蛋白。癌蛋白可与宿主细胞的细胞周期调节蛋白(抑癌蛋白如p53、RB等)相结合(E6蛋白与p53结合,E7蛋白和RB,p107和CyclinA结合),导致细胞周期控制失常,发生癌变。
2.2　子宫颈组织学的特殊性　子宫颈上皮是由子宫颈阴道部鳞状上皮和子宫颈管柱状上皮组成。
2.2.1　子宫颈鳞状上皮　由深至浅可分为三个带(基底带、中间带及浅表带)。基底带由基底细胞和旁基底细胞组成。免疫组化染色技术检测显示,基底细胞和旁基底细胞含有表皮生长因子受体(EGFR)、雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)。基底细胞为储备细胞,无明显的细胞增殖表现。但在某些因素的刺激下可以增生或化生,也可以增生成为不典型的鳞状细胞或分化为成熟的鳞状细胞,但不向柱状细胞分化。旁基底细胞为增生活跃的细胞,偶见核分裂相。中间带与浅表带为完全不增生的分化细胞,细胞渐趋死亡。子宫颈鳞状上皮三个带细胞的不同生物学特性解释了子宫颈上皮内瘤变的细胞起源。
2.2.2　子宫颈柱状上皮　柱状上皮为分化良好的细胞,而柱状上皮下细胞为储备细胞,具有分化或增生的能力,一般病理切片中见不到。有关柱状上皮下储备细胞的起源有两种不同的认为:(1)直接来源于柱状细胞。细胞培养和细胞种植实验结果显示:人柱状细胞可以双向分化,即分化为CK7和CKl8阳性的分泌黏液的柱状细胞和分化为CK13阳性的储备细胞;(2)来源于子宫颈鳞状上皮的基底细胞。
2.2.3　移行带及其形成　子宫颈鳞状上皮与柱状上皮交接部称为鳞-柱状交接部或鳞-柱交接。根据其形态发生学变化,鳞柱状交界又分原始鳞-柱状交接部和生理鳞-柱状交接部。胎儿期来源于泌尿生殖窦的鳞状上皮向上生长,至子宫颈外口与颈管柱状上皮相邻,形成原始鳞-柱状交接部。青春期后,在雌激素作用下,子宫颈发育增大,颈管黏膜组织外翻,即颈管柱状上皮及其下的间质成份到达子宫颈阴道部,导致原始鳞-柱状交接部外移。绝经后雌激素水平下降,子宫颈萎缩,原始鳞-柱状交接部退回至子宫颈外口。青春期后,在阴道酸性环境或致病菌的作用下,阴道部柱状上皮被鳞状上皮替代,形成新的鳞-柱状交接部,称为生理鳞-柱状交接部。原始鳞-柱状交接部和生理性鳞-柱状交接部之间的区域称移行带。在移行带区形成过程中,其表面被覆的柱状上皮逐渐被鳞状上皮所替代。其替代机制为:(1)鳞状上皮化生:当鳞-柱交界位于子宫颈阴道部时,暴露于阴道的柱状上皮受阴道酸性影响,柱状上皮下未分化储备细胞(reservecell)开始增生,并逐渐转化为鳞状上皮,继之柱状上皮脱落,而被覆层鳞状细胞所替代,此过程称鳞状上皮化生(squa-mousmetaplasia)。化生的鳞状上皮偶可分化为成熟的角化细胞,但一般均为大小形态一致,形圆而核大的未成熟鳞状细胞,无明显表、中、底三层之分,也无核深染、异型或异常分裂相。化生的鳞状上皮既不同于子宫颈阴道部的正常鳞状上皮,镜检时见到两者间的分界线;又不同于不典型增生,因而不应混淆。子宫颈管腺上皮也可鳞化而形成鳞化腺体。(2)鳞状上皮化:子宫颈阴道部鳞状上皮直接长入柱状上皮与其基底膜之间,直至柱状上皮完全脱落而被鳞状上皮替代,称鳞状上皮化(squamousepithe-lization)。多见于子宫颈糜烂愈合过程中。愈合后的上皮与子宫颈阴道部的鳞状上皮无区别。移形带区成熟的化生鳞状上皮(特征是细胞内有糖原合成)对致癌物的刺激相对不敏感。但未成熟的化生鳞状上皮代谢活跃,在一些物质(例如精子、精液组蛋白及人乳头瘤病毒等)的刺激下,可发生细胞分化不良,排列紊乱,细胞核异常,有丝分裂增加,形成子宫颈上皮内瘤变。
3　CIN临床表现及其自然转归子宫颈鳞状上皮内瘤变无特殊症状。偶有阴道排液增多,伴或不伴臭味。也可有接触性出血,发生在性生活或妇科检查(双合诊或三合诊)后出血。体征上可无明显病灶,子宫颈光滑或仅见局部红斑、白色上皮,或子宫颈糜烂表现。Nasiell等对1714例CIN 、 患者进行6年的随访发现,约55%的患者病灶消失,18%病灶持续存在,27%发展为CIN 。Gad等发现约41%的原位癌发展为浸润癌。
4　CIN的诊断主要依靠病理学检查,一些辅助检查有助于提高病理学诊断的准确性。
4.1　子宫颈刮片细胞学检查　为最简单的子宫颈鳞状上皮内瘤变辅助检查方法,可发现早期病变。并且对HIV(+)患者诊断C1N价值优于阴道镜检查。凡婚后或性生活过早的青年应常规作子宫颈刮片细胞学检查,并定期复查(每1～2年1次)。应告诉患者子宫颈刮片细胞学检查有一定的漏诊及误诊率,并有约20%假阴性率。炎症可导致子宫颈鳞状上皮不典型改变,故应按炎症治疗后3～6个月再重复检查。若发现异常细胞(巴氏染色 级及 级以上),应作阴道镜检查,进一步明确诊断。
4.2　阴道镜检查　可了解病变区血管情况。注意子宫颈移行带区内无血管的白色上皮(acetowhiteep-ithelium)、毛细血管形成的极细红点、异形血管以及由血管网围绕的镶嵌白色或黄色的上皮块。在上述病变区域活检,可以提高诊断的准确性。阴道镜不能了解子宫颈管的病变情况,应刮取子宫颈管内组织(endocervicalcurettage,ECC)或用子宫颈管刷(en-docervicalbrush)取材作病理学检查。
4.3　子宫颈图　可了解病灶情况,是异常子宫颈细胞学进一步检查的辅助方法。Campion等对6035例患者进行前瞻性研究发现,LSIL诊断的准确性可达94.8%,HSIL96.3%。Ferris等认为对35岁年轻患者采用子宫颈图诊断的敏感性(80.8%)优于年老患者(57.1%),而其特异性较差(前者55.7%,后者81.8%)。
4.4　子宫颈活组织检查　为确诊子宫颈鳞状上皮内瘤变最可靠方法。任何肉眼可见病灶均应作单点或多点活检。如无明显病灶,可选择子宫颈移行带区约3、6、9、12点处活检,或在碘试验(又称Schillertest)阳性区取材,提高确诊率。
5　CIN的治疗
5.1　CIN (LSILs)　约30%CIN 发展为HSILs或子宫颈浸润癌,因此需切除可见病灶。对范围小、局限的病灶可采用冷冻治疗(有效率约95%);范围较大、病灶扩展到阴道(片状或卫星状),或累及腺体的病变可采用激光治疗(有效率约93%)。病灶切除深度应达皮肤黏膜下约6～7mm,以便排除子宫颈浸润癌。目前,多采用环形电切术(theloopelectrosur-gicalexcisionprocedure,LEEP)切除病灶。此方法不仅可切除病灶,而且可了解病变的确切范围。对无明显病灶,且可随访者可先按炎症处理,2～3个月后重复作子宫颈刮片细胞学检查,必要时再次活检。
5.2　CIN 　可用冷冻治疗(有效率约94%)。病变范围大可选用激光治疗(有效率约92%)或LEEP切除病灶。
5.3　CIN 　多主张子宫全切除术。年轻、希望生育的患者可行子宫颈锥形切除术,术后密切随访。Akahira等采用谐波刀(harmonicscalpel,HS)行子宫颈锥形切除术的研究发现,HS优于LEEP,其不但可以获得完整的子宫颈组织,而且对切除组织热影响深度降低(HS为0.2mm,而LEEP为0.6mm,P<0.05)。6　妊娠合并子宫颈鳞状上皮内瘤变妊娠期间,雌激素过多使柱状上皮外移到子宫颈阴道部,移行带区的基底细胞出现不典型增生,可类似原位癌病变;也易患病毒感染。妊娠合并子宫颈鳞状上皮内瘤变常由HPV感染所致。大部分患者为CIN (LSILs),仅约14%为CIN 或 (LSILs)。目前无依据表明妊娠期间CIN比非孕期更易发展为子宫颈浸润癌。[/size][/color]